「基于抑郁总体严重度开展个体化药物治疗」再遭质疑 | 研究速递
医脉通导读
鉴于抗抑郁药疗效的系统性变异是开展个体化抗抑郁治疗的基础，有必要针对此课题开展严谨的讨论。
本项纳入91项随机双盲安慰剂对照研究的meta分析中，抗抑郁药的疗效变异性并不显著高于安慰剂，且未发现抑郁总体严重度对疗效变异性的影响。这一结果不支持一种常见的临床观念，即基于患者的抑郁总体严重度开展个体化药物治疗。
SSRI（如氟西汀）、SNRI（如文拉法辛）、NDRI（如安非他酮）、去甲肾上腺素能抗抑郁药（NA，本项研究中包括阿米替林及瑞波西汀）及其他抗抑郁药（如米氮平）的疗效变异性同样与安慰剂无显著差异，但NA的疗效变异性较SSRI高11%，提示NA可能是相对适合开展个体化治疗的抗抑郁药。
同一种抗抑郁药，同样的剂量和治疗时长，不同抑郁患者的疗效差异巨大，这一现象并不少见。很多人简单地将此类现象归因于患者的个体差异，并指出具有某些特征（如总体严重度更高）的抑郁患者对特定抗抑郁药治疗的反应更好，即「个体差异指导个体化治疗」。
如果上述观点成立，那么抗抑郁药在人群层面上的疗效变异性应高于安慰剂。因为此时抗抑郁药的疗效并非真正随机，而是会遵循某些内在规律，向「A患者使用该药疗效好」和「B患者使用该药疗效不好」两端摆动，导致变异性升高。其中，向「好」的一端摆动正是个体化治疗的出发点。
然而还有另外一种可能，即抗抑郁药的疗效变异性并非来自系统的、非随机性的因素，如某些临床或生物学特征，而是主要来自安慰剂效应及测量偏差等其他因素；如果是这种情况，则个体化抗抑郁治疗的空间则比较小。鉴于抗抑郁药疗效的系统性变异（systematic variability）是开展个体化抗抑郁治疗的基础，有必要针对此课题开展严谨的讨论。
为验证抗抑郁药的疗效是否存在系统性的变异，以及评估这一变异性是否与抑郁总体严重度、抗抑郁药种类、研究发表时间等因素有关，多伦多成瘾与精神健康中心Marta M. Maslej博士及其合作者开展了一项针对随机双盲安慰剂对照研究的meta分析。该研究2月17日在线发表于JAMA Psychiatry（影响因子 17.471）。
本项研究使用了调整终点抑郁评分因素的随机斜率混合效应模型（RSMM），以克服既往研究的某些偏倚。具体数理统计方法详见原文。研究者猜测，抗抑郁药的疗效变异性有患者与治疗手段之间的交互作用参与在内，进而应高于安慰剂效应的变异性，如本文第二段所述。
简言之，研究共纳入了91项随机对照研究（含多臂研究），共18 965名患者，涉及207组抗抑郁药与安慰剂的比较，包括SSRI（如氟西汀）、SNRI（如文拉法辛）、NDRI（如安非他酮）、去甲肾上腺素能抗抑郁药（NA，如阿米替林）及其他抗抑郁药（如米氮平）。度洛西汀、左旋米那普仑、萘法唑酮、伏硫西汀因相关研究数据不全而未纳入本项分析。
图1 各类抗抑郁药及抗抑郁药整体的疗效变异性均与安慰剂无显著差异（Maslej MM, et al. 2021）
调整终点抑郁评分后的分析显示，抗抑郁药整体的疗效变异性仅较安慰剂高2%，无统计学意义（bln σˆ, 1.02; 95%CI, 0.99-1.05; P = .19），包括在抗抑郁药疗效SD达到16.10的情况下。具体到各类抗抑郁药，SSRI、SNRI、NDRI、NA及其他抗抑郁药的疗效变异性同样与安慰剂无显著差异。
针对89项研究的二次分析显示，治疗分组与疗效变异性的相关性与基线抑郁严重度无显著相关性（P = .58）。针对71项研究的分析则显示，治疗分组与疗效变异性的相关性与研究发表年份同样无显著相关性（P = .42）。
图2 NA的疗效变异性显著高于SSRI，提示使用NA能药物开展个体化治疗的潜力（Maslej MM, et al. 2021）
值得注意的是，不同抗抑郁药种类的比较中，NA（本项研究中包括阿米替林及瑞波西汀）的疗效变异性较SSRI高11%，差异有统计学意义（P = .42）。
与研究者事先的猜测相反，本项研究中，抗抑郁药整体及各类抗抑郁药的疗效变异性均不显著高于安慰剂，也未发现抑郁总体严重度对疗效变异性的影响。尽管本项研究没有充分调整抗抑郁药疗效的异质性，但现有结果至少不支持临床中一种常见的观念，即基于患者的抑郁总体严重度开展个体化药物治疗。
事实上，既往已有研究显示，某些随机的、非特异性的因素可能与不同患者使用抗抑郁药时的疗效差异有关。精神科其他领域也存在类似现象——2019年一项发表于JAMA Psychiatry的研究显示，抗精神病药针对精神分裂症总体疗效的变异性同样不显著高于安慰剂。
不仅是抗抑郁药整体，具体到各类抗抑郁药，疗效变异性均与安慰剂无显著差异。然而有一个值得注意的发现，即NA的疗效变异性较SSRI高11%。敏感性分析显示，这一差异可能来自NA治疗时间更长；其他的解释包括，主要作用于NE能的药物对抑郁症状的影响可能高于纯5-HT能药物，而随机双盲研究中的破盲（如NE能药物的不良反应停药率总体高于SSRI）也可能与之有关。无论是何种原因，基于上述结果，NA可能是相对适合开展个体化治疗的抗抑郁药。
本项研究也存在一系列局限性，如未探讨单个抑郁症状（如自杀倾向）、生物标志物及其组合的潜在角色。基于这些因素开展个体化抗抑郁治疗仍有可能，后续研究可围绕此课题加以探讨。
文献索引：Maslej MM, Furukawa TA, Cipriani A, Andrews PW, Sanches M, Tomlinson A, Volkmann C, McCutcheon RA, Howes O, Guo X, Mulsant BH. Individual Differences in Response to Antidepressants: A Meta-analysis of Placebo-Controlled Randomized Clinical Trials. JAMA Psychiatry. 2021 Feb 17. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.4564. Epub ahead of print. PMID: 33595620.
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